by on May 03,2023
癌症，是世界十大疾病之一，根據WHO統計，2020年全球因癌症死亡的人口就達到一千萬人，因此，癌症的治療在全世界的生技研究和藥物開發中一直佔有一席之地，癌症的治療非常多種，包含化療、放療、單株抗體，免疫治療及賀爾蒙治療等，其中化療藥物因為其”非專一性”的毒殺作用，除了能夠攻擊癌細胞之外，對於周邊細胞也會造成傷害，使得受到治療的病患常深陷於副作用的痛苦中，而具有專一性的單株抗體，雖然可以有效辨識癌細胞的抗原，但在單獨使用時，效果往往不佳，大多需要搭配化療藥物合併治療，而今天小編要和大家介紹的抗體偶連藥物(Antibody-drug conjugate, ADC)，則合併了兩者的優點，成為標靶治療中指日可待的明日之星。
所謂的ADC，結合了單株抗體藥物的抗原辨識特異性以及小分子藥物的細胞毒、殺能力於一藥物，可以鎖定腫瘤抗原進入細胞後釋出有小分子藥物，針對性的攻擊癌細胞，大幅降低副作用的產生，這一個概念最早源自於由Paul Ehrlich在1907年所提出的「魔法子彈」，假設某些化合物可以毒殺某些生病的細胞，但不會傷害身體本身，從概念的提出，科學家們用了將近百年時間，第一個ADC藥物（Mylotarg, Pfizer Inc., 2000）才終於問世，而中間又經過了10幾年的沉寂，近期，ADC又逐漸開始綻放他的魅力所在
ADC主要由三個關鍵部分組成:單株抗體(Monoclonal antibody)、接頭(Linker)和小分子毒殺藥物(Payload)，每一個部分的選擇和設計都影響這ADC藥物的療效與安全性，是一門複雜暨有趣的學問
圖一. ADC藥物的結構
在ADC藥物中，mAb的功能主要是進行抗原的辨識，增加藥物特異性，同時，這些單抗同時也可以有部分治療的效果，如透過ADCC或CDC增強身體免疫反應，單抗的選擇對於ADC也是很有學問的，要製備成ADC的藥物，IgG1 是 ADC 常用的亞型，因為IgG1的抗體可以有效的引起剛剛所提到的免疫功能且在身體中的含量最高，另外，這些單抗對於抗原的親和性是一大重點，由於正常細胞也有可能表達少量表達抗原，親合力太強可能會導致對周邊細胞的傷害，亦有可能造成ADC聚集降低藥物進入腫瘤內的機會，除此之外，抗體是否可以促進細胞的內吞、在血漿中的半衰期長度以及免疫原性的高低，皆是影響ADC藥物成功的關鍵。
Linker是連結抗體及小分子藥物的重要部分，他決定了ADC藥物的穩定性和藥物釋放時間，好的Linker需要在血液中穩定存在，以避免藥物太早釋放出來，而造成身體毒性，另外也要避免造成ADC聚集，目前大多數的ADC藥物的Linker主要分為兩大類:可裂解接頭(Cleavable linkers)和不可裂解接頭(Non-cleavable linkers )
主要透過細胞中的膜電位差異、PH值變化或是酵素水解來斷開Linker，並將藥物釋放到腫瘤處，適用於抗原表達較不一的癌症，在目前的ADC藥物中，最常使用的Cleavable linkers是胜肽，在15個FDA核准的藥物中有9個是使用peptide的linker。
Non-cleavable linkers對於細胞內的化學環境和酵素環境較不敏感，主要透過溶酶體(lysosome)將整個抗體和Linker水解掉之後，後續藥物才會釋出，因此Non-cleavable linkers在血液中的穩定性高，較不容易產生off-target的現象，但這類的藥物較不具有細胞穿透性，藥物較不容易釋放。
Payload是ADC進到細胞後主要發揮細胞毒殺作用的部分，然而根據文獻顯示，ADC透過靜脈注射到體內後，大約只有2%的ADC藥物會達到腫瘤處，因此這些藥物需要擁有良好的毒殺效率(IC50)，才能使ADC藥物發會作用，目前常見的小分子藥物包含:微管抑制劑(Tubulin inhibitors)、DNA損害藥物(DNA damaging agents)以及免疫調節藥物(Immunomodulators)等
而在ADC藥物的設計中，抗體和連結的小分子藥物的比例是很重要的，這個比例我們稱為藥物抗體比（Drug-Antibody Ratio, DAR），雖然增加DAR可以有效增加ADC藥物的細胞毒殺功能，但很可能會造成ADC藥物聚集、產生Off-target的狀況等，除此之外，Linker和小分子藥物偶連的位置對於ADC藥物也非常的重要，應偶連於抗體結合位的遠端，避免影響抗體結合和細胞內吞等。
當ADC藥物透過靜脈注射打入病患體中後，會隨著血液循環到達腫瘤處，ADC上的特異性抗體會辨識腫廇上的特異性抗原，刺激細胞進行內吞（Endocytosis/Internalization），早期會在細胞內形成Early endosome，若ADC藥物的linker為Cleavable linkers在這個階段就會透過水解酵素等機制裂解，進一步釋放payload產生細胞毒性。Early endosome形成之後，後續就會發展為Late endosome，並與lysosome融合，若ADC藥物的linker為Non-cleavable linkers的話，則會在這個階段待抗體被水解殆盡後釋出，透過影響DNA的和微管形成刺激細胞凋亡。
圖二.ADC藥物的作用機制（圖片來源：Fu, Zhiwen, et al. "Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy." Signal Transduction and Targeted Therapy 7.1 (2022): 93.）
" ABclonal 聯合 YUROGEN 擁有全球領先的 第四代兔單株抗體篩選技術平台 (SMabTM)，透過 Single B Cell sorting 技術已經為國內外客戶成功開發 1000+ 種的兔單株抗體，針對 ADC 藥物的開發上，兔單株抗體相較傳統鼠單抗具有較高親和力，約可達到 10-10~10-12 左右的親和力，在人源化改造後仍能保持較高的親和力，不需要進一步進行親和力改造，後續可開發成高靈敏的抗體化藥物。除此之外，在 ADC 的藥物動力學研究中，針對抗體或是小分子藥物的檢測，SMabTM 兔單株開發平台也能協助開發相關應用抗體，因為小分子（半抗原）的免疫原性差，要找到適用的單抗極具挑戰性，但兔子擁有強大的免疫系統，對於小分子敏感度高並能產生強大免疫效果，因此能更有效針對小分子藥物進行抗體開發。 "
還想知道更多關於ADC藥物的小知識嗎?下一期小編將帶大家了解目前ADC藥物的優勢和缺點，以及和大家分享在目前ADC藥物常見的Target中ABclonal擁有哪些相關產品助力ADC藥物的研究。
參考文獻：
Fu, Zhiwen, et al. "Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy." Signal Transduction and Targeted Therapy 7.1 (2022): 93.
Walsh SJ , Bargh JD , Dannheim FM , Hanby AR, et al. Site-selective modification strategies in antibody-drug conjugates. Chem Soc Rev. 2021 Jan 21;50(2):1305-1353.
Thomas, Anish, Beverly A. Teicher, and Raffit Hassan. "Antibody–drug conjugates for cancer therapy." The Lancet Oncology 17.6 (2016): e254-e262.